El Museo se ubica en la Casa de la Independencia, que fue el lugar donde se instaló la Junta Gubernativa de Chile entre octubre de 1813 y marzo de 1814, siendo por tanto, el sitio donde Bernardo O’Higgins fue nombrado General en Jefe del Ejército del Sur en reemplazo del General José Miguel Carrera durante la Patria Vieja. El edificio fue fuertemente afectado por el terremoto del 2010, por lo que luego de esto se ejecutaron obras de consolidación estructural y una nueva museografía habilitando nuevas áreas de exhibiciones y servicios. La misión del museo es promover el reconocimiento y puesta en valor de las identidades que se expresan en la Región del Maule, a través de la conservación, la investigación y la difusión del patrimonio cultural. El Museo Regional cuenta con un depósito de colecciones de escala menor que opera como el depósito regional.